El GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1) es una hormona natural producida por el intestino que regula la glucosa y el apetito. Los medicamentos basados en GLP-1, utilizados para tratar la diabetes tipo 2 y el manejo del peso, se inspiraron en un péptido encontrado en la saliva del monstruo de Gila. Aunque este origen puede generar dudas sobre su seguridad, estos fármacos se producen mediante tecnología de ADN recombinante en laboratorios, no extrayendo veneno de lagartos. Este artículo explora el origen, funcionamiento, seguridad y diferencias entre el GLP-1 natural y los agonistas sintéticos aprobados por la FDA.
Respuesta Rápida: Los medicamentos GLP-1 se inspiraron en un péptido del veneno del monstruo de Gila, pero se fabrican sintéticamente mediante tecnología de ADN recombinante en laboratorios farmacéuticos.
Ofrecemos medicamentos compuestos y Zepbound®. Los medicamentos compuestos son preparados por farmacias autorizadas y no están aprobados por la FDA. Las referencias a Wegovy®, Ozempic®, Rybelsus®, Mounjaro®, Saxenda® u otras marcas de GLP-1 son solo informativas. Los medicamentos compuestos y los aprobados por la FDA no son intercambiables.
El péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1, por sus siglas en inglés) es una hormona natural que producen principalmente las células L enteroendocrinas del íleon distal y el colon en respuesta a la ingesta de alimentos. Esta hormona incretina desempeña un papel fundamental en la regulación del metabolismo de la glucosa y el control del apetito.
Cuando comemos, estas células intestinales liberan GLP-1 al torrente sanguíneo. Esta hormona actúa principalmente sobre el páncreas, estimulando la secreción de insulina de manera dependiente de la glucosa. Esto significa que el GLP-1 solo promueve la liberación de insulina cuando los niveles de azúcar en sangre están elevados, reduciendo el riesgo de hipoglucemia. Simultáneamente, el GLP-1 suprime la liberación de glucagón, también de manera dependiente de glucosa, una hormona que aumenta los niveles de glucosa.
Además de sus efectos pancreáticos, el GLP-1 actúa sobre el sistema nervioso central para reducir el apetito y aumentar la sensación de saciedad. También retrasa el vaciamiento gástrico, lo que prolonga la sensación de plenitud después de comer. Estos mecanismos combinados hacen que el GLP-1 sea crucial para mantener el equilibrio metabólico.
En condiciones normales, el GLP-1 natural tiene una vida media muy corta en el cuerpo, de aproximadamente 2 minutos, ya que es rápidamente degradado por la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4). Esta característica limitó inicialmente su uso terapéutico, pero inspiró el desarrollo de medicamentos que imitan su acción con mayor duración.
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La historia de los medicamentos basados en GLP-1 tiene un origen fascinante que comenzó con el estudio del lagarto venenoso conocido como monstruo de Gila (Heloderma suspectum), nativo del suroeste de Estados Unidos y México. En la década de 1990, los investigadores descubrieron que la saliva de este reptil contenía un péptido llamado exendina-4, que tenía propiedades similares al GLP-1 humano pero con una estructura molecular más resistente a la degradación.
El Dr. John Eng, endocrinólogo del Veterans Affairs Medical Center en el Bronx, Nueva York, identificó la exendina-4 mientras estudiaba péptidos en venenos de animales. Este compuesto natural resultó ser aproximadamente 53% idéntico al GLP-1 humano en su secuencia de aminoácidos, pero con una vida media significativamente más prolongada en el organismo. La exendina-4 se une a los mismos receptores de GLP-1 en el cuerpo humano, produciendo efectos terapéuticos similares.
Esta investigación condujo al desarrollo de exenatida (Byetta), aprobada por la FDA en 2005 como el primer agonista del receptor de GLP-1 para el tratamiento de la diabetes tipo 2. La exenatida es una versión sintética de la exendina-4 que conserva su estructura molecular básica.
Es importante aclarar que aunque la inspiración provino del veneno del monstruo de Gila, los medicamentos actuales son producidos mediante tecnología de ADN recombinante en laboratorios farmacéuticos. No se extrae veneno de lagartos para fabricar estos medicamentos. Posteriormente, se desarrollaron otros agonistas de GLP-1 como liraglutida, semaglutida y dulaglutida, que son análogos recombinantes del GLP-1 humano con modificaciones específicas. Por ejemplo, dulaglutida incorpora un fragmento Fc de inmunoglobulina para prolongar su acción, mientras que liraglutida y semaglutida utilizan acilación para extender su vida media.
Los agonistas del receptor de GLP-1 han sido sometidos a rigurosos ensayos clínicos y cuentan con aprobación de la FDA para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y, en algunos casos, para el manejo del peso. La evidencia acumulada durante más de 15 años de uso clínico respalda su perfil de seguridad cuando se utilizan según las indicaciones aprobadas.
Los estudios cardiovasculares de resultados (CVOT, por sus siglas en inglés) han demostrado que varios agonistas de GLP-1, incluyendo liraglutida (estudio LEADER), semaglutida (estudio SUSTAIN-6) y dulaglutida (estudio REWIND), no solo son seguros desde el punto de vista cardiovascular, sino que pueden reducir el riesgo de eventos cardiovasculares mayores en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida o con factores de riesgo. Estos hallazgos han sido incorporados en las guías de práctica clínica de la American Diabetes Association (ADA).
Sin embargo, como todos los medicamentos, los agonistas de GLP-1 no están exentos de riesgos. La FDA ha identificado precauciones importantes, incluyendo el riesgo de pancreatitis aguda, enfermedad de la vesícula biliar y posibles efectos sobre la tiroides. Varios de estos medicamentos (aunque no todos) llevan una advertencia de recuadro negro sobre tumores de células C tiroideas observados en roedores. Los pacientes con antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides o síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 no deben usar estos medicamentos.
Otras precauciones importantes incluyen:
Pacientes con antecedentes de pancreatitis deben considerar terapias alternativas
No se recomiendan en enfermedad gastrointestinal grave o gastroparesia
Exenatida no se recomienda en pacientes con insuficiencia renal grave (eGFR <30 mL/min/1.73 m²)
Las formulaciones para pérdida de peso están contraindicadas durante el embarazo
La seguridad también depende del uso apropiado bajo supervisión médica. Los profesionales de la salud deben evaluar cuidadosamente la historia clínica del paciente, monitorear los efectos adversos y ajustar las dosis gradualmente. El uso no supervisado o fuera de las indicaciones aprobadas puede aumentar los riesgos.
Aunque los agonistas del receptor de GLP-1 imitan la acción de la hormona natural, existen diferencias importantes en su estructura molecular, farmacocinética y duración de acción que los hacen terapéuticamente superiores para el tratamiento de condiciones crónicas.
Estructura molecular: El GLP-1 humano natural es un péptido de 30 aminoácidos producido por las células L del intestino. Los medicamentos agonistas de GLP-1 tienen estructuras modificadas que los protegen de la degradación rápida por la enzima DPP-4. Por ejemplo, la liraglutida tiene un 97% de homología con el GLP-1 humano pero incluye modificaciones que prolongan su vida media. La semaglutida incorpora cambios adicionales que permiten una dosificación semanal.
Duración de acción: Mientras que el GLP-1 natural tiene una vida media de aproximadamente 2 minutos, los agonistas sintéticos varían significativamente:
Exenatida de acción corta: 2.4 horas (requiere dos dosis diarias)
Liraglutida: 13 horas (una dosis diaria)
Dulaglutida: aproximadamente 5 días (una dosis semanal)
Semaglutida: aproximadamente 7 días (una dosis semanal)
Estas diferencias en la duración permiten un control glucémico sostenido y mejoran la adherencia al tratamiento.
Potencia y selectividad: Muchos agonistas sintéticos están diseñados para tener mayor afinidad por el receptor de GLP-1 y resistencia a la degradación enzimática. Esto puede resultar en efectos terapéuticos más pronunciados y predecibles que los que se obtendrían con la hormona natural.
Vía de administración: El GLP-1 natural se libera directamente en el torrente sanguíneo desde el intestino. La mayoría de los medicamentos agonistas se administran mediante inyección subcutánea, lo que permite un control preciso de la dosis y una absorción consistente. La semaglutida oral (Rybelsus), aprobada por la FDA en 2019, utiliza un potenciador de absorción llamado SNAC que protege el medicamento de la degradación en el estómago y facilita su absorción en el intestino.
Los agonistas del receptor de GLP-1 pueden causar efectos secundarios que los pacientes y profesionales de la salud deben conocer para optimizar la seguridad y tolerabilidad del tratamiento.
Efectos gastrointestinales: Los efectos adversos más comunes son de naturaleza gastrointestinal e incluyen náuseas (reportadas en 20-40% de los pacientes), vómitos, diarrea y estreñimiento. Estos síntomas suelen ser más pronunciados al inicio del tratamiento o con aumentos de dosis, y tienden a disminuir con el tiempo. La titulación gradual de la dosis puede minimizar estos efectos. Los pacientes deben ser aconsejados sobre estrategias dietéticas, como comer porciones más pequeñas y evitar alimentos grasos.
Riesgos pancreáticos y biliares: La FDA ha emitido advertencias sobre el riesgo de pancreatitis aguda asociada con los agonistas de GLP-1. Los pacientes deben buscar atención médica inmediata si experimentan dolor abdominal intenso y persistente, especialmente si se irradia hacia la espalda, con o sin vómitos. También se ha observado un aumento en el riesgo de enfermedad de la vesícula biliar, incluyendo colelitiasis y colecistitis. Los pacientes deben estar atentos a síntomas como dolor en el cuadrante superior derecho, fiebre o ictericia.
Precauciones endocrinas: Varios de estos medicamentos llevan una advertencia de recuadro negro sobre el riesgo de tumores de células C tiroideas, basada en estudios en roedores. Aunque no se ha establecido una relación causal en humanos, estos medicamentos están contraindicados en pacientes con antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides o síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2.
Otras consideraciones importantes:
Hipoglucemia: El riesgo es bajo cuando se usan como monoterapia, pero aumenta cuando se combinan con sulfonilureas o insulina. Puede ser necesario ajustar las dosis de estos medicamentos concomitantes.
Función renal: Se ha reportado insuficiencia renal aguda, generalmente asociada con deshidratación por vómitos o diarrea severos. Exenatida no se recomienda en pacientes con eGFR <30 mL/min/1.73 m².
Retinopatía diabética: En pacientes con diabetes tipo 2 y retinopatía preexistente, la mejora rápida del control glucémico puede empeorar temporalmente la retinopatía, particularmente con semaglutida. Se recomienda seguimiento oftalmológico regular.
Consideraciones perioperatorias: Debido al efecto de retraso del vaciamiento gástrico, se deben considerar precauciones para mitigar el riesgo de aspiración en pacientes de alto riesgo durante procedimientos quirúrgicos.
Embarazo y lactancia: Las formulaciones para pérdida de peso están contraindicadas durante el embarazo. Para diabetes, se debe evaluar el riesgo-beneficio y considerar alternativas.
Cuándo buscar atención médica urgente: Los pacientes deben contactar inmediatamente a su médico si experimentan dolor abdominal severo persistente (posible pancreatitis), vómitos o diarrea graves con incapacidad para mantener la hidratación, dolor en el cuadrante superior derecho con fiebre o ictericia (problemas de vesícula), o signos de reacción alérgica grave.
No, aunque se inspiraron en un péptido del veneno del monstruo de Gila, los medicamentos actuales se producen sintéticamente mediante tecnología de ADN recombinante en laboratorios farmacéuticos. No se extrae veneno de lagartos para su fabricación.
Sí, cuando se usan según las indicaciones aprobadas y bajo supervisión médica. Cuentan con más de 15 años de evidencia clínica y estudios cardiovasculares que respaldan su seguridad, aunque tienen precauciones específicas como riesgo de pancreatitis y enfermedad biliar.
El GLP-1 natural tiene una vida media de aproximadamente 2 minutos, mientras que los agonistas sintéticos duran desde horas hasta 7 días. Los medicamentos tienen modificaciones moleculares que los protegen de la degradación enzimática y permiten un control terapéutico sostenido.
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